发生了什么
2026 年 9 月 12 日，《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表贝勒医学院团队的研究：研究者把高通量蛋白质组学、三元复合物结构预测与自由能计算串成一条流程，用于加速 VAV1 靶向分子胶的发现。通讯作者为该校生物化学与分子药理学系的 Hanfeng Lin 与 Jin Wang，合作方包括赛默飞世尔、YDS Pharmatech、SandboxAQ 与 Receptor.AI。
关键发现
- 通过无偏全局蛋白质组学筛选，识别出苯基戊二酰亚胺衍生物 NGT-201-12 可招募 E3 连接酶 CRBN，选择性降解 VAV1——一种造血细胞特异性信号蛋白，也是血液肿瘤与自身免疫疾病的潜在靶点
- 结合定点突变与三元复合物模型，定位到 VAV1 的 C 端 SH3 结构域（SH3-2）中存在非经典的 RT-loop 降解决定簇，即第 796 至 799 位的 RDxS 基序，区别于此前已表征的 G-loop 降解决定簇
- 团队采用 GluePlex 流程，将物理建模与 AI 蛋白折叠预测结合，并对预测的三元复合物做自由能微扰计算，所得协同性指标与降解效力相关，可用于候选类似物排序，即使起始结合较弱
- 卤素取代（NGT-201-18）通过构象限制增强降解能力，密度泛函理论计算给出了机理解释
- 剂量响应蛋白质组学确认 VAV1 是主要靶点，同时发现携带经典 G-loop 的 LIMD1 为脱靶底物，说明同一分子胶可以作用于不同的降解决定簇
对企业意味着什么
- 把「发现底物、识别降解决定簇、优化化合物」放进同一条计算流程，意味着 AI 在药物发现中的位置从结构预测前移到靶点识别与候选排序
- AI 蛋白折叠与自由能微扰的组合，为传统上依赖反复试错的分子胶设计提供了可排序的量化依据
- 对制药企业而言，值得关注的是计算平台与湿实验验证之间的分工边界，以及早期研发周期可压缩的空间
仍需观察
结构预测与自由能计算仍依赖模型假设，VAV1 的药理安全窗、细胞类型选择性以及体内药代数据尚未建立，后续独立复现值得关注。论文还披露了相关临时专利申请与多项企业利益关系，其中通讯作者在多家相关公司持有股权或担任顾问，这类利益关联可能影响结论的独立验证节奏。